Muzeum zostało założone w 1890 roku jako „stara skarbnica” zabytków na podstawie zbiorów członków Komitetu ds. Pomników Historii i Kultury Podola oraz ich licznych opisów miast, miasteczek i wsi guberni. Od początku swojego istnienia muzeum kształtowało się jako instytucja krajoznawcza, gromadząca różnorodne materiały oraz informacje dotyczące lokalnej historii, natury, codziennego życia i sztuki. W 1903 roku, w związku z przekształceniem Komitetu w Podolskie Kościelne Towarzystwo Historyczno-Archeologiczne, zmieniła się również nazwa muzeum. Obie instytucje prowadził znany badacz Podola, J. Siciński, który sporządził i opublikował szczegółowe opisy zbiorów muzeum (ponad 7,5 tys. jednostek). Oprócz zabytków sakralnych (około 2 tys. jednostek), najważniejsze były kolekcje z zakresu archeologii i historii (około 3,5 tys.), etnografii (ponad 1 tys.), języka i piśmiennictwa (około 1 tys.) oraz sztuk pięknych (ponad 600 jednostek). Do zbiorów historycznych wchodziły: kolekcja numizmatyczna, materiały związane z rozwojem społeczno-gospodarczym miast (działalność magistratów, cechów rzemieślniczych i administracji), zbiór starych map, planów, atlasów guberni, niektórych miejscowości i twierdz; dokumenty i autografy znanych postaci historycznych; rzadkie rękopisy i starodruki (XVI–XVII w.). W latach 20. XX wieku zbiory muzeum weszły w skład lokalnego muzeum historyczno-archeologicznego (obecnie – Państwowy Historyczno-Kulturowy Rezerwat w Kamieńcu Podolskim).
W 1937 roku muzeum zostało przeniesione na teren Starej Twierdzy. W 1997 roku zbiory muzeum-zabytku przeniesiono do nowych, odrestaurowanych pomieszczeń. Dyrektorem muzeum została L.P. Stanisławska. Po remoncie kapitalnym w 1999 roku w obiekcie architektury XVIII–XIX wieku stworzono nową ekspozycję działu sztuki muzeum. Rozpoczęto duże prace restauracyjne w wieżach i podziemiach twierdzy. W 2001 roku w salach byłego Ormiańskiego Domu Handlowego, obiekcie architektury XVI–XVII wieku, zbudowano ekspozycję działu archeologii. W salach Ratusza muzeum zbudowało ekspozycje działów: „Historia obiegu pieniężnego na Podolu” oraz „Historia prawa magdeburskiego i samorządu na Podolu”. W 2006 roku pracownicy muzeum rozpoczęli organizację nocnych wycieczek po twierdzy. W 2008 roku decyzją miejskiego komitetu wykonawczego muzeum przekazano pomieszczenia Ormiańskiej Studni – obiektu architektury XVII wieku. W 2009 roku na terenie Starej Twierdzy otwarto nową ekspozycję historyczną „Podole w XX–XIX wieku”. Od 2011 roku dyrektorem muzeum jest Wiktor Stepanowicz Trawiński.
Kamieniecko-Podolskie Państwowe Muzeum Historyczno-Kulturowe zostało wpisane do międzynarodowego rejestru uznanych muzeów światowych.
Adres: Kamieniec Podolski, ul. Soborna 29A
Telefon: (03849) 3-39-03